Первичный иммунодефицит

Иммунитет — это сложная система защиты, которая борется с вредными микробами и паразитами, защищая организм от различных инфекций. Эта защита начинает формироваться еще во время развития плода на 13-й неделе. Важными элементами иммунной системы являются лимфатическая система, тимус, костный мозг, вилочковая железа, миндалины, аппендикс, селезёнка. Костный мозг производит лимфоциты, которые уничтожают инфекции и вырабатывают антитела Антитела (иммуноглобулины)Особые белки, которые образуются B-лимфоцитами и служат для борьбы с патогенами. Антитела могут самостоятельно уничтожать вирусы и бактерии, а также активировать другие элементы иммунной системы (клетки-фагоциты, ферменты)..

Иммунитет может быть врожденным или приобретенным. Организм малыша способен уничтожить патогены с помощью своих лимфоцитов и антител, переданных от матери, уже с первых дней жизни. Приобретенный иммунитет появляется после перенесенного инфекционного заболевания или вакцинации. Иммунная система запоминает патоген и при следующем контакте с ним быстро вырабатывает антитела, которые нейтрализуют врага. Лимфоциты обеспечивают клеточный иммунитет, а антитела — гуморальный иммунитет.

Функционирование органов, входящих в иммунную систему, включая процессы синтеза защитных клеток и антител, является сложным и многоступенчатым. Нарушение любого из них может привести к нарушению иммунной функции.

Что такое первичный иммунодефицит

Существует около 450 форм врожденных нарушений иммунитета, или генетических ошибок иммунитета — такими терминами эти состояния называются в последние годы. Первичный иммунодефицит возникает из-за наличия генетических дефектов и проявляется у ребенка практически сразу после рождения или в раннем детском возрасте. Из-за дефектов в работе иммунной системы организм не способен эффективно защищаться от вирусов и бактерий, поэтому дети с первичным иммунодефицитом болеют ОРВИ, бронхитами, пневмониями, отитами, синуситами чаще и тяжелее. У них быстрее развиваются воспалительные процессы, аллергические и аутоиммунные заболевания, а также онкологические заболевания.

Первичный иммунодефицит обнаруживается в 1 случае из 10 тысяч. Некоторые ученые считают, что эта цифра занижена из-за множества недиагностированных случаев. По некоторым оценкам, в мире должно быть около 6 миллионов людей с врожденными нарушениями иммунитета. В России этот диагноз подтвержден у 3,5 тысяч человек, однако на самом деле людей с ПИД в стране намного больше.

Причины возникновения первичного иммунодефицита

Главная причина возникновения первичного иммунодефицита заключается в генетических мутациях, передаваемых по наследству или возникающих спонтанно от одного или обоих родителей. Чаще всего ПИД наследуется по аутосомно-рецессивному типу (при получении ребенком одной сломанной копии гена от каждого из родителей) или Х-сцепленному типу (когда дефектный ген передается мальчику от его матери). Исследователи выделяют более 300 генов, мутации в которых приводят к развитию этих заболеваний.

Также считается, что врожденные нарушения иммунитета могут возникать под влиянием инфекций, которыми ребенок заразился от матери еще во время беременности (краснуха, герпес, токсоплазмоз, цитомегаловирус). Во многих случаях определить причину сбоя, приведшего к ПИД, вовсе не удается.

Классификация первичного иммунодефицита

Большая часть медиков и специалистов опираются на систематизацию, предложенную комитетом экспертов по первичным иммунодефицитам Международного союза иммунологических обществ. Согласно этой классификации в последнем выпуске 2019 года, врожденные нарушения иммунитета разделены на 10 категорий.

Комбинированные иммунодефициты

К ним прежде всего относятся тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИН), которые чаще встречаются у мужчин. При наличии ТКИН в организме практически отсутствуют некоторые типы лимфоцитов ЛимфоцитыОдин из видов лейкоцитов (белых кровяных телец). К лимфоцитам относятся Т-клетки, отвечающие за уничтожение патогенов и регуляцию иммунного ответа; В-клетки, которые распознают вирусы и бактерии и вырабатывают против них антитела; и NK-клетки, уничтожающие мертвые и злокачественные клетки организма. — Т-клетки, и в некоторых случаях — В-клетки и NK-клетки. Эти заболевания проявляются в первые недели или месяцы жизни ребенка диареей, кандидозами, ОРВИ, пневмониями и другими инфекциями, а также автоиммунными заболеваниями и нарушениями обмена веществ. Для этих болезней характерны постоянные рецидивы и аномально тяжелое течение: например, цитомегаловирусная инфекция, которая у здорового человека чаще всего протекает без симптомов, у таких детей вызывает осложнения в виде пневмонии и гепатита. При наличии ТКИН требуется пересадка костного мозга.

Патологии иммунной системы, сопровождающиеся синдромальными симптомами

Сюда относятся состояния, такие как синдромы Вискотта-Олдрича, Неймегена, Луи-Бара, Ди-Джорджи, Кабуки, а также синдром гипериммуноглобулинемии E. Генетические неисправности вызывают не только нарушения в иммунной системе, но и другие патологии (умственная отсталость, деформации скелета, склонность к онкологическим и сердечно-сосудистым заболеваниям). У детей с данными синдромами наблюдается сниженная активность Т- и В-лимфоцитов, обычно прописывается профилактический прием антибиотиков, антимикотических и антивирусных препаратов, проводится введение иммуноглобулина. При синдромах Вискотта-Олдрича и Неймегена также показана трансплантация костного мозга.

Преимущественно антителодефицитные патологии (нарушение гуморального иммунитета)

Одним из примеров являются врожденные иммунные дефекты, такие как общая вариабельная иммунная недостаточность и болезнь Брутона. В этих состояниях Т-клетки функционируют правильно, но количество В-клеток практически отсутствует, и иммунная система не способна производить достаточное количество антител. Обнаруживаются они обычно у младенцев через несколько месяцев после рождения в связи с уменьшением уровня материнских антител. Пациенты с антителебеденными дефектами часто подвержены инфекциям (ОРВИ, ротавирус, гепатиты), обладают повышенным риском нетипичных реакций на прививки, развитием аутоиммунных заболеваний, а также возникновением злокачественных опухолей. Детям с такими состояниями назначают профилактически иммуноглобулин и антибиотики для борьбы с инфекциями.

ПИД с иммунной дисрегуляцией

Генетические нарушения приводят к нарушению работы иммунной системы, что вызывает аутоиммунные заболевания и ослабляет защиту от внешних патогенов. Лечение пациентов с такими нарушениями включает в себя препараты, которые уменьшают активность иммунной системы, а также антимикотики и антибиотики для борьбы с инфекциями.

Нарушения числа и функций фагоцитов (клеток, поглощающих патогенные микроорганизмы), врожденные по природе

К числу таких заболеваний относятся нейтропении и хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ), которая проявляется частыми инфекциями, анемией, воспалительными процессами в легких, печени, лимфоузлах, ЖКТ. Для лечения этих состояний применяют антибиотики, противогрибковые препараты, иммуномодуляторы. Пациентам с ХГБ часто рекомендуется пересадка костного мозга.

Нарушения природного иммунитета

Эти заболевания характеризуются нарушениями в механизмах противовирусной защиты, а также дефицитом лимфоцитов и антител. Это делает организм уязвимым к микобактериям (вызывающим бронхит, туберкулез, хроническую болезнь легких), вирусным инфекциям. В лечении этих заболеваний рекомендуется применение антибактериальных препаратов и введение иммуноглобулина.

Аутоиммунные синдромы

У людей, страдающих от данных синдромов, иммунная система чрезмерно активна и чувствительна к любому раздражителю. Например, при этих заболеваниях температура тела регулярно поднимается, а воспалительные процессы возникают даже в отсутствие инфекции. Для лечения автоиммунных синдромов используются препараты, которые подавляют активность определенных клеток иммунитета.

Поражения комплементарной системы

Система комплемента — часть общества иммунной системы, которая включает в себя группы ферментов, которые необходимы для успешного сражения с заразами. В случае, если происходит нарушение в формировании этих ферментов или их функций, организм хуже справляется со всеми типами заражений, что приводит к возникновению воспалений и развитию аутоиммунных болезней. Один из самых тяжелых проявлений дефицитов в комплементе — унаследованный ангионевротический отек подкожной клетчатки и слизистой оболочки (отек Квинке). Такое опасное состояние возникает у людей с иммунодефицитом без видимых причин. При таком заболевании можно ввести недостающие ферменты, переливать плазму крови и проводить антибактериальную терапию, если это необходимо.

Ограниченная функция костного мозга

Сюда относятся заболевания, которые связаны с нарушением процесса образования крови. К ним относятся различные формы анемии Фанкони, врожденные дискератозы и синдромы дефицита костного мозга. В зависимости от вида и тяжести заболевания пациентов могут стимулировать кроветворение с помощью лекарств, проводить переливание необходимых компонентов крови и осуществлять трансплантацию костного мозга.

Фенокопии первичных иммунодефицитов

Эту группу можно отнести к любому из перечисленных выше иммунодефицитных состояний. Они выделены в отдельную группу, потому что возникают в результате случайной мутации и не могут быть унаследованы.

Признаки первичного иммунодефицита

В большинстве случаев первичный иммунодефицит проявляется в первые недели или месяцы жизни, но часто эти состояния не могут быть диагностированы, списывая заболевания на недостаточную зрелость иммунитета у младенцев.

Синдромы, входящие в обширную группу ПИД, могут проявляться различными симптомами, однако иммунологи выделяют несколько признаков, по которым с высокой вероятностью можно подозревать врожденные ошибки иммунитета.

Характерные признаки первичного иммунодефицита:

• частые инфекционные заболевания и воспалительные процессы: восемь и более гнойных отитов, два или более тяжелых синусита, две или более пневмонии в течение года;
• генерализованная форма заболеваний (инфекции быстро охватывают большое количество органов и систем организма), атипичное течение заболеваний;
• плохая восприимчивость к антибактериальной терапии: необходим длительный (более 2 недель) прием антибиотиков или их внутривенное введение;
• нарушение пищеварения, длительная диарея с потерей веса;
• частые абсцессы (гнойные воспаления) кожи или других органов, грибковые заболевания слизистых оболочек и кожи (кандидозы);
• повышенная температура тела, если других признаков инфекции нет, или, наоборот, нехарактерное отсутствие жара при сильном воспалительном процессе;
• аутоиммунные заболевания и пороки развития сердца, органов ЖКТ, скелета;
• серьезные и нетипичные осложнения после прививок и хирургических вмешательств.

Если у вашего ребенка обнаружились два или более признака из перечня, необходимо обратиться к врачу для исключения или подтверждения первичного иммунодефицита.

Какому специалисту обратиться при первичном иммунодефиците

Аллерголог-иммунолог занимается диагностикой и лечением первичного иммунодефицита. Для уточнения причин и формы ПИД может потребоваться помощь генетика, а для лечения сопутствующих заболеваний — консультация у эндокринолога, инфекциониста, педиатра или дерматолога. Во время приема врач собирает данные о жалобах, развитии ребенка, перенесенных заболеваниях и семейный анамнез. Затем составляется план обследования, включающий лабораторные (в том числе генетические тесты) и инструментальные исследования.

Лабораторная диагностика

Анализ крови позволяет выявить снижение уровня лейкоцитов, что важно для определения общего состояния организма.

Биохимический анализ крови может свидетельствовать о наличии иммунодефицитных состояний, если наблюдается снижение уровня белка в организме.

Для выявления ПИД рекомендуется провести исследование на наличие антител класса М, G и A, что позволяет оценить работу гуморального и клеточного иммунитета, а также различные виды лимфоцитов.

Для уточнения диагноза и выявления причин иммунодефицитного состояния проводится молекулярно-генетический анализ. При подозрении на конкретную форму ПИД изучают гены, ответственные за эту нарушенную иммунную систему. Если мутация не определена, требуется проведение полного экзомного или геномного секвенирования, чтобы уточнить форму ПИД. Экзомное секвенирование — это анализ, который позволяет расшифровать гены, отвечающие за кодирование белков, а геномное секвенирование — более широкий тест, который также изучает «молчаливые» участки генома, не участвующие в кодировании.

Для быстрого выявления дефектов в T-клеточном и В-клеточном звене иммунитета также используется анализ на наличие ДНК TREC и KREC. Это небольшие фрагменты, которые отщепляются от цепи ДНК в процессе созревания Т- и В-клеток. По их количеству можно определить, достаточно ли этих лимфоцитов для правильного функционирования иммунной системы.

Инструментальная диагностика

Кроме того, пациенту могут назначить УЗИ, компьютерную томографию или рентгенографию, чтобы узнать, насколько пострадали внутренние органы из-за сбоя иммунитета и сопутствующих заболеваний.

Лечение первичного иммунодефицита

Для пациентов с первичным иммунодефицитом важно избегать заражений и вакцинации живыми вакцинами (против полиомиелита, ветрянки, паротита, кори, туберкулеза). Инфекции лечатся антибиотиками, иногда назначают профилактические курсы антибактериальной терапии. При дефиците защитных антител пациентам вводят иммуноглобулины, которые укрепляют иммунитет организма.

В большинстве случаев первичного иммунодефицита рекомендуется трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток. В последние годы также активно исследуются генетические методы лечения первичных иммунодефицитов.

Процедура трансплантации костного мозга

Существо костный мозг генерирует гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки, из которых позднее формируются все составляющие крови, включая и лимфоциты, необходимые для правильной работы защитной системы. Успешная трансплантация донорского костного мозга или его стволовых клеток «перезагружает» кроветворную систему индивида с ПИД, в организме реципиентаЧеловеку, которому переливают донорскую кровь или пересаживают донорский орган. начинает производиться достаточное количество корректно функционирующих лимфоцитов. Обычно это происходит по следующей схеме.

Сначала необходимо подобрать подходящего донора: он должен быть максимально совместим с получателем, чтобы избежать отторжения пересаженных клеток. Совместимость определяется наличием одинаковых антигенных комплексов системы HLA — индивидуального набора белковых антигенов, которые находятся на поверхности клеток и регулируют иммунный ответ. По специальным иглам из тазовых костей у донора забирают костный мозг. Эта процедура проводится под наркозом и является абсолютно безболезненной и безопасной, даже для детей. Существует альтернативный метод: донору делается специальная обработка, которая приводит к появлению большого количества стволовых клеток в его крови. Затем эти клетки извлекаются с помощью специального оборудования.

Перед проведением трансплантации у пациента с ПИД проводится курс химиотерапии, который полностью разрушает его кровеносную систему, так как даже слабый иммунитет может вызвать отторжение имплантированного материала.

Во время и после пересадки пациент находится в стерильном блоке, чтобы избежать заражений. Также ему переливают тромбоконцентрат и эритроцитную массу — препараты, содержащие тромбоциты и эритроциты, которых не хватает у пациента в период восстановления кровеносной системы. Даже при удачном завершении лечения пациент остается под наблюдением врача и требует регулярных осмотров.

Не всегда трансплантация костного мозга приносит положительный результат: в 20-50% случаев организм получателя начинает отторгать донорские клетки, рассматривая их как враждебных агентов. Это явление называется реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В лучшем случае это приводит к возвращению организма к исходному иммунодефицитному состоянию. В худшем случае клетки начинают нападать на свой же организм, что напоминает аутоиммунное заболевание. Для подавления РТПХ применяют препараты, подавляющие иммунитет.

Генная терапия

Также генная терапия включает в себя замену стволовых клеток, но в данном случае они не берутся у донора, а у самого пациента. У человека с ПИД извлекают стволовые клетки и с помощью вируса внедряют в них здоровую копию гена, дефект которого привел к иммунодефицитному состоянию. Обработанный биоматериал переносят обратно пациенту. Такой метод исключает риски трансплантации, однако в данном случае существует возможность развития лейкемии, вызванной вирусами, применяемыми для передачи здорового гена. Подобная терапия на данный момент относится к экспериментальным методам и не подходит для лечения всех форм ПИД, однако в будущем, вероятно, сможет заменить пересадку костного мозга.

Прогноз развития первичного иммунодефицита

Прогноз исхода заболевания определяется его типом и скоростью постановки диагноза и начала лечения. У пациентов с тяжелыми комбинированными иммунодефицитами благоприятный результат достигается в случае выявления правильного диагноза в первые 3 месяца жизни и успешной трансплантации костного мозга. В таких ситуациях выживаемость детей составляет 90-95%. Без необходимого лечения в первые 2 года жизни умирают 98% детей с этим диагнозом.

Пациенты с дефектами комплемента или дефицитом антител, при своевременной диагностике и соответствующем лечении, в большинстве случаев имеют благоприятный прогноз. У пациентов с нарушениями клеточного иммунитета и иммунодефицитами, связанными с синдромальными проявлениями, прогноз зависит от множества факторов.

Меры предупреждения первичного иммунодефицита

Не существует специфической профилактики первичных иммунодефицитов, поскольку эти состояния обусловлены нарушениями в генах, на которые нельзя повлиять.

Будущие родители могут уменьшить вероятность рождения ребенка с ПИД, прошед генетический скрининг на наиболее распространенные мутации до зачатия. Это особенно важно для тех, у кого в семье были случаи рождения детей с наследственными заболеваниями, включая иммунодефициты.

Проведение неинвазивных обследований плода, таких как комбинированный скрининг, в 1-м и 2-м триместрах, а также НИПТ, позволяет оценить вероятность врожденных заболеваний, включая синдромы, связанные с первичным иммунодефицитом. Если вероятность развития наследственных и генетических заболеваний высока, проводятся инвазивные исследования с использованием ворсин хориона и околоплодной жидкости для уточнения диагноза.

Особенно сложные формы ПИД, такие как тяжелые комбинированные иммунодефициты, и некоторые другие виды врожденных ошибок иммунитета, могут быть обнаружены сразу после рождения ребенка при помощи тестов TREC и KREC. Например, в США это исследование включено в обязательный скрининг новорожденных. Раннее выявление этих заболеваний повышает шансы на успешное лечение и сохранение качества жизни.

Источники

1. Болков М. А., Тузанкина И. А., Шинвари Х. З., Черемохин Д. А. Классификация врожденных ошибок иммунитета человека, обновленная экспертами комитета Международного союза иммунологических обществ в 2019 году/ Российский иммунологический журнал. 2021. № 24(1). С. 7–68.
2. Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител : клинические рекомендации/ Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Национальная ассоциация экспертов в области первичных иммунодефицитов. 2022.
3. Фернандез Дж. Обзор иммунодефицитных состояний // MSD. 2023.
4. Buckley R. H. Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution // Annu Rev Immunol. 2004. Vol. 22. P. 625–655. doi:10.1146/annurev.immunol.22.012703.104614
5. Bousfiha A., Jeddane L., Picard C., et al. Human Inborn errors of immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification // J Clin Immunol. 2020. Vol. 40(1). P. 66–81. doi:10.1007/s10875-020-00758-x
6. Meyts I., Bousfiha A., Duff C., et al. Primary immunodeficiencies: a decade of progress and a promising future // Front Immunol. 2021. Vol. 18:11. P. 625753. doi:10.3389/fimmu.2020.625753

Видео по теме:

Вопрос-ответ:

Что такое первичный иммунодефицит?

Первичный иммунодефицит – это группа редких генетических заболеваний, которые приводят к нарушению работы иммунной системы. В результате этого организм становится более уязвимым к инфекциям и другим внешним агентам.

Какие симптомы могут свидетельствовать о первичном иммунодефиците?

Симптомы первичного иммунодефицита могут включать повторяющиеся и тяжелые инфекции, медленное заживление язв и порезов, а также частые проблемы с дыхательной системой. У некоторых пациентов могут быть также аутоиммунные проявления, такие как артрит или васкулит.

Каковы методы диагностики первичного иммунодефицита?

Диагностика первичного иммунодефицита проводится с помощью различных лабораторных исследований, включая анализы крови на наличие антител, иммуноглобулинов и лимфоцитов. Также может быть проведена генетическая тестирование для выявления конкретного дефекта иммунной системы.

Каковы методы лечения первичного иммунодефицита?

Лечение первичного иммунодефицита включает введение иммуноглобулинов, применение антибиотиков для профилактики инфекций, а также трансплантация костного мозга в тяжелых случаях. Важно также проводить регулярное наблюдение и мониторирование состояния пациента.