Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм процесса

Процесс, при котором клетка может убивать сама себя, называется запрограммированной клеточной гибелью (ЗГК). Этот механизм имеет несколько разновидностей и играет важнейшую роль в физиологии различных организмов, особенно многоклеточных. Самой часто встречающейся и хорошо изученной формой ЗГК является апоптоз.Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм

Что такое апоптоз

Апоптоз – это контролируемый физиологический процесс самоуничтожения клетки, характеризующийся поэтапным разрушением и фрагментацией ее содержимого с формированием мембранных пузырьков (апоптозных телец), впоследствии поглощаемых фагоцитами. Этот генетически заложенный механизм активируется под воздействием определенных внутренних или внешних факторов.

При таком варианте гибели клеточное содержимое не выходит за пределы мембраны и не вызывает воспаление. Нарушения в регуляции апоптоза приводят к серьезным патологиям, таким как неконтролируемые клеточные деления или дегенерация тканей.

Апоптоз представляет собой лишь одну из нескольких форм запрограммированной гибели клетки (ЗГК), поэтому отождествлять эти понятия ошибочно. К известным видам клеточного самоуничтожения относят также митотическую катастрофу, аутофагию и программированный некроз. Другие механизмы ЗГК пока не изучены.

Причины апоптоза клеток

Причиной запуска механизма запрограммированной клеточной гибели могут быть как естественные физиологические процессы, так и патологические изменения, вызванные внутренними дефектами или воздействием внешних неблагоприятных факторов.

В норме апоптоз уравновешивает процесс деления клеток, регулируя их количество и способствуя обновлению тканей. В таком случае причиной ЗГК служат определенные сигналы, входящие в систему контроля гомеостаза.

С помощью апоптоза уничтожаются одноразовые или выполнившие свою функцию клетки.

Так, повышенное содержание лейкоцитов, нейтрофилов и других элементов клеточного иммунитета по окончании борьбы с инфекцией устраняется именно за счет апоптоза.

Запрограммированная гибель является частью физиологического цикла репродуктивных систем. Апоптоз задействован в процессе оогенеза, а также способствует гибели яйцеклетки при отсутствии оплодотворения.

Классическим примером участия апоптоза клеток в жизненном цикле вегетативных систем является осенний листопад. Сам термин происходит от греческого слова apoptosis, что буквально переводится как «опадание».

Апоптоз играет важнейшую роль в эмбриогенезе и онтогенезе, когда в организме сменяются ткани и атрофируются определенные органы. Примером могут служить исчезновение перепонок между пальцами конечностей некоторых млекопитающих или отмирание хвоста при метаморфозе лягушки.

Апоптоз может быть спровоцирован накоплением дефектных изменений в клетке, возникших в результате мутаций, старения или ошибок митоза.

Причиной запуска ЗГК могут быть неблагоприятная среда (недостаток питательных компонентов, дефицит кислорода) и патологические внешние воздействия, опосредованные вирусами, бактериями, токсинами и т. д.

При этом если повреждающий эффект слишком интенсивен, то клетка не успевает осуществить механизм апоптоза и погибает в результате развития патологического процесса – некроза.

Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм

Морфологические и структурно-биохимические изменения

клетки во время апоптоза

Процесс апоптоза характеризуется определенным набором морфологических изменений, которые с помощью микроскопии можно наблюдать в препарате ткани in vitro.

Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм

К основным признакам, характерным для апоптоза клеток, относят:

  • перестраивание цитоскелета;
  • уплотнение клеточного содержимого;
  • конденсацию хроматина;
  • фрагментацию ядра;
  • уменьшение объема клетки;
  • сморщивание контура мембраны;
  • образование пузырьков на клеточной поверхности,
  • деструкцию органоидов.

У животных эти процессы завершаются образованием апоптоцитов, которые могут быть поглощены как макрофагами, так и соседними клетками ткани. У растений формирования апоптозных телец не происходит, а после деградации протопласта сохраняется остов в виде клеточной стенки.

Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм

Помимо морфологических изменений, апоптоз сопровождается рядом перестроек на молекулярном уровне. Происходит повышение липазной и нуклеазной активностей, которые влекут за собой фрагментацию хроматина и многих белков. Резко увеличивается содержание сАМФ, изменяется структура клеточной мембраны. В растительных клетках наблюдается образование гигантских вакуолей.

Чем апоптоз отличается от некроза

Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм

Главное различие между апоптозом и некрозом заключается в причине клеточной деградации. В первом случае источником разрушения служат молекулярные инструменты самой клетки, которые работают под строгим контролем и требуют затрат энергии АТФ. При некрозе происходит пассивное прекращение жизнедеятельности из-за внешнего повреждающего воздействия.

Апоптоз – это естественный физиологический процесс, сконструированный таким образом, чтобы не вредить окружающим клеткам. Некроз – это неконтролируемое патологическое явление, возникающее в результате критических повреждений. Поэтому неудивительно, что механизм, морфология и последствия апоптоза и некроза во многом противоположны. Однако имеются и общие черты.

Характеристика процесса Апоптоз Некроз
объем клетки уменьшается увеличивается
целостность мембраны сохраняется нарушается
воспалительный процесс отсутствует развивается
энергия АТФ затрачивается не используется
фрагментация хроматина имеется присутствует
резкое падение концентрации АТФ есть есть
итог процесса фагоцитоз выброс содержимого в межклеточное пространство

В случае повреждения клетки запускают механизм запрограммированной гибели в том числе для того, чтобы не допустить некротического развития. Однако недавние исследования показали, что существует иная непатологическая форма некроза, которую также отнесли к ЗГК.

Биологическое значение апоптоза

Несмотря на то что апоптоз приводит к клеточной гибели, его роль для поддержания нормальной жизнедеятельности всего организма очень велика. Благодаря механизму ЗГК осуществляются следующие физиологические функции:

  • поддержание баланса между пролиферацией и смертью клеток;
  • обновление тканей и органов;
  • устранение дефектных и «старых» клеток;
  • защита от развития патогенного некроза;
  • смена тканей и органов при эмбрио- и онтогенезе;
  • удаление ненужных элементов, выполнивших свою функцию;
  • устранение клеток, нежелательных или опасных для организма (мутантных, опухолевых, зараженных вирусом);
  • предотвращение развития инфекции.

Таким образом, апоптоз является одним из способов поддержания клеточно-тканевого гомеостаза.

У растений апоптоз часто запускается, чтобы блокировать распространение инфицирующих ткани паразитических агробактерий.

Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм

Этапы клеточной смерти

То, что происходит с клеткой при апоптозе, является результатом сложной цепочки молекулярных взаимодействий между различными ферментами. Реакции проходят по типу каскада, когда одни белки активируют другие, способствуя постепенному развитию сценария гибели. Этот процесс можно разделить на несколько этапов:

  1. Индукция.
  2. Активация проапоптических белков.
  3. Активация каспаз.
  4. Разрушение и перестройка клеточных органелл.
  5. Формирование апоптоцитов.
  6. Подготовка клеточных фрагментов к фагоцитозу.

Синтез всех компонентов, необходимых для запуска, реализации и контроля каждого этапа заложен генетически, почему апоптоз и называют запрограммированной гибелью клетки. Активация этого процесса находится под строгим контролем регуляторных систем, включающих в том числе и различные ингибиторы ЗГК.

Молекулярные механизмы апоптоза клетки

Развитие апоптоза обуславливается совокупным действием двух молекулярных систем: индукционной и эффекторной. Первый блок отвечает за контролируемый запуск ЗГК.

В него входят так называемые рецепторы смерти, Cys-Asp-протеазы (каспазы), ряд митохондриальных компонентов и проапоптических белков.

Все элементы индукционной фазы можно разделить на тригеры (участвуют в индукции) и модуляторы, обеспечивающие трансдукцию сигнала смерти.

Эффекторную систему составляют молекулярные инструменты, обеспечивающие деградацию и перестройку клеточных компонентов. Переход между первой и второй фазами осуществляется на этапе протеолитического каспазного каскада. Именно за счет компонентов эффекторного блока происходит гибель клетки при апоптозе.

Факторы апоптоза

Структурно-морфологические и биохимические изменения при апоптозе осуществляются определенным набором специализированных клеточных инструментов, среди которых наиболее важными являются каспасы, нуклеазы и мембранные модификаторы.

Каспазы – группа ферментов, разрезающих пептидные связи по остаткам аспарагина, фрагментируя белки на крупные пептиды. До начала апоптоза присутствуют в клетке в неактивном состоянии из-за ингибиторов. Главной мишенью каспаз являются ядерные белки.

Нуклеазы – ответственны за разрезание молекул ДНК. Особо важна в развитии апоптоза активная эндонуклеаза CAD, разрывающая участки хроматина в областях линкерных последовательностей. В результате образуются фрагменты длиной 120-180 нуклеотидных пар. Комплексное воздействие протеолитических каспаз и нуклеаз приводит к деформации и фрагментации ядра.

Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм

Модификаторы клеточной мембраны – нарушают асимметричность билипидного слоя, превращая его в мишень для фагоцитирующих клеток.

Ключевая роль в развитии апоптоза принадлежит каспазам, которые поэтапно активируют все последующие механизмы деградации и морфологической перестройки.

Роль каспаз в клеточной гибели

Семейство каспаз включает 14 белков. Часть из них не задействована в апоптозе, а остальные подразделяются на 2 группы: инициаторные (2, 8, 9, 10, 12) и эффекторные (3, 6 и 7), которые иначе называются каспазами второго эшелона.

Все эти белки синтезируются в виде предшественников – прокаспаз, активируемых протеолитическим расщеплением, суть которого состоит в отсоединении N-концевого домена и разделении оставшейся молекулы на две части, в последствии ассоциирующиеся в димеры и тетрамеры.

Инициаторные каспазы необходимы для активации эффекторной группы, которая проявляет протеолитическую активность в отношении различных жизненно важных клеточных белков. К субстратам каспаз второго эшелона относятся:

  • ферменты репарации ДНК;
  • игибитор белка р-53;
  • поли-(ADP-рибозо)-полимераза;
  • ингибитор ДНК-азы DFF (разрушение этого белка приводит к активации эндонуклеазы CAD) и др.

Общее количество мишеней эффекторных каспаз насчитывает более 60 белков.

Ингибирование апоптоза клеток еще возможно на стадии активации инициаторных прокаспаз. Когда эффекторные каспазы вступают в действие, процесс становится необратимым.

Пути активации апоптоза

Передача сигнала для запуска апоптоза клетки может быть осуществлена двумя путями: рецепторным (или внешним) и митохондриальным. В первом случае процесс активируется через специфические рецепторы смерти, воспринимающие внешние сигналы, которыми служат белки семейства TNF (фактора некроза опухолей) или Fas-лиганды, расположенные на поверхности Т-киллеров.

В состав рецептора входит 2 функциональных домена: трансмембранный (предназначенный для связи с лигандом) и ориентированный внутрь клетки «домен смерти», индуцирующий апоптоз. Механизм рецепторного пути основывается на образовании DISC-комплекса, активирующего инициаторные каспазы 8 или 10.

Сборка начинается со взаимодействия домена смерти с внутриклеточными адапторными белками, которые, в свою очередь, связывают инициаторные прокаспазы. В составе комплекса последние превращаются в функционально-активные каспазы и запускают дальнейший апоптозный каскад.

Механизм внутреннего пути основан на активации протеолитического каскада особыми митохондриальными белками, выброс которых контролируется внутриклеточными сигналами. Выход компонентов органоидов осуществляется через образование огромных пор.

Особая роль в запуске принадлежит цитохрому с. Попадая в цитоплазму, этот компонент электротранспортной цепи связывается с белком Apaf1 (апоптотический фактор активации протеаз), что приводит к активации последнего. Затем Apaf1 связывают инициаторные прокаспазы 9, которые по механизму каскада запускают апоптоз.

Контроль внутреннего пути осуществляется особой группой белков семейства Bcl12, которые регулируют выход межмембранных компонентов митохондрий в цитоплазму. В составе семейства имеются как проапоптические, так и антиапоптические белки, баланс между которыми и определяет, будет ли запущен процесс.

К одним из мощных факторов, запускающих апоптоз по митохондриальному механизму, относятся реактивные формы кислорода. Еще одним значимым индуктором является белок р53, который активирует митохондриальный путь при наличии ДНК-повреждений.

Иногда запуск апоптоза клеток сочетает в себе сразу два пути: как внешний, так и внутренний. Последний обычно служит для усиления рецепторной активации.

Источник: https://autogear.ru/article/383/042/apoptoz-kletok-opredelenie-mehanizm-i-biologicheskaya-rol/

Ослабление индукции апоптоза опухолевых клеток

Ослабление индукции апоптоза или уклонение от программированной клеточной смерти опухолевых клеток — важнейшее свойство злокачественного фенотипа. В норме апоптозная программа присутствует в латентной форме во всех клетках организма, поскольку вполне очевидно, что в организме под влиянием различных факторов при прохождении клеткой клеточного цикла постоянно происходят повреждения ДНК, т.е. возникают мутации.

Известно, что в течение жизни в организме человека происходит 1016 клеточных делений. Спонтанные мутации происходят с частотой — 106 на ген за клеточный цикл.

Таким образом, в течение жизни человека каждый ген вполне может подвергнуться мутированию около 10 миллиардов раз (1016х106 = 1010), а ежедневно в организме происходит до 1 млн соматических мутаций.

И среди них, несомненно, возможны, ведущие к раку. С этих позиций проблема рака не столько в том, почему он возникает, а в том, почему он возникает так редко. А возникает рак, несмотря на постоянное воздействие канцерогенных факторов, относительно редко потому, что в организме существуют механизмы защиты, направленные на сохранение нормального генотипа клетки. Необходимо отметить, что судьба клеток с теми или иными генетическими повреждениями может быть различной. Часть мутированных клеток гибнет из-за витальных повреждений их генома, часть восстанавливается, часть организм уничтожает сам посредством апоптоза и, наконец, часть мутированных клеток выживет и в процессе размножения может стать источником накопления потенциально онкогенных мутаций и развития рака. В норме генетический фонд клетки, несмотря на его хрупкость, защищен мощным ферментным аппаратом, часто обеспечивающим распознавании мутированных и измененных участков ДНК и их восстановление. Репарация ДНК заключается в «вырезании» мутированных нуклеотидов с помощью эндо- и экзонуклеаз, синтеза нормального участка ДНК при участии ДНК-полимеразы и встраивании восстановленного участка в цепь ДНК под действием фермента лигазы. Тем самым воссоздается исходная генетически запрограммированная нуклеотидная последовательность поврежденной нити (рис. 3.12). Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм  Если же активность репарационно-восстановительных систем недостаточна и повреждения в ДНК сохраняются, то в таких клетках индуцируется программируемая клеточная гибель, что приводит к уничтожению, в том числе и мутантных клеток, способных к злокачественной трансформации.

Апоптоз (от греч. apoptosis — опадание) — запрограммированная гибель клетки или «смерть клетки в результате самоуничтожения» — активный, генетически контролируемый процесс. Термин был предложен Kerr J.

и соавт. (1972) для обозначения происходящих изменений в клетке во время ее физиологической гибели и ведущих к уменьшению числа клеток в противоположность митозу, обеспечивающему увеличение их числа.

Биологическое значение апоптоза состоит в том, что это ключевой механизм поддержки генетического гомеостаза, который организм использует для удаления клеток, чье выживание нежелательно: чужеродных, дефектных с поломками в геноме; мутантных или зараженных вирусом; с неадекватной специфичностью рецепторов к различным регуляторам жизнедеятельности и т.д. В организме в каждую единицу времени миллионы клеток завершают свой цикл, отрабатывают «свой век». Для предотвращения «засорения» организма от успевших выполнить свою функцию «отработанных», «изношенных» клеток в ходе эволюции выработался специальный механизм их ликвидации — апоптоз. Способность запускать самоликвидацию (апоптоз), является неотъемлемым свойством клеток для поддержания тканевого гомеостаза путем сохранения определенного баланса между пролиферацией (митозом) и гибелью. Апоптоз играет исключительно важную роль в эмбриогенезе, в частности в регуляции количества мезодермальной ткани при формировании органов и скелета. В основе уничтожения иммунными клетками чужеродных также лежит апоптотический механизм.

Гибель клеток по типу апоптоза происходит при многих физиологических процессах: возрастной инволюции органов (тимус), атрофии (предстательной железы после кастрации), регрессии гиперплазии нормапьном функционировании яичников и семенников и, наконец, в уничтожении мутантных клеток.

Зрелые дифференцированные клетки в обычном состоянии устойчивы к индукции апоптоза, но становятся чувствительными к нему после своей активации. Такую активацию вызывают различные внешние воздействия через специфические рецепторы и внутриклеточные сигналы, вызванные экспрессией некоторых протоонкогенов. Они могут быть физиологическими — активация специальных киллерных цитокинов, изменения гормонального статуса (цикличное изменение эндометрия и др.), и нефизиологическими — внутриклеточные повреждения или неблагоприятные условия (нехватка факторов роста, повреждения ДНК, гипоксия и т.д.). В механизмах активации апоптоза выделяют два основных этапа: фазу индукции (принятия решения) и фазу экзекуции (исполнения приговора). В первую фазу система сенсоров апоптоза отслеживает отклонения от нормы внутри- и внеклеточной среды и определяет дальнейшую судьбу клетки: жить ей или умереть. Класс сенсоров представляет собой рецепторы клеточной поверхности, которые связывают сигналы выживания или смерти. В качестве таких сигналов выступают различные, цитокины. При выявлении аномалий (например, повреждение ДНК, нехватка факторов роста, гипоксия и др.) посредством сенсорных регуляторов запускается вторая фаза апоптоза — исполнения приговора. Начинается она с активации каспаз + ферментов семейства цистеиновых протеиназ (так называемые казнящие каспазы). Существует два принципиально разных пути активации каспаз. Один из них запускается в ответ на активный сигнал смерти, передаваемый специфическими киллерными цитокинами группы ФНО (фактор некроза опухолей) на соответствующие рецепторы (наиболее изучены Fas), называемые рецепторами смерти. Апоптоз, вызванный активированными рецепторами смерти, называется инструктивным апоптозом. При втором пути активации каспаз ключевую роль играют митохондрии — митохондриальный апоптоз. При этом различные повреждающие воздействия вызывают увеличение проницаемости мембраны митохондрий и выход в цитоплазму митохондриальны белков (в основном цитохрома С), которые через соответствующий каскад реакций и активируют каспазы. Ключевую роль в регуляции проницаемости митохондриальной мембраны для цитохрома С играют белки семейства bcl-2, обладающие либо проапоптотическими, либо антиапоптотическими активностями. Таким образом, в клетках человека в ответ на повреждения существует два механизма, запускающих апоптоз: инструктивный, вызываемый рецепторами смерти, и митохондриальный, обусловленный повышенной проницаемостью мембран. Между ними существует взаиморегуляция, что позволяет надежнее достигать конечного эффекта.

В итоге активированные тем или иным путем каспазы протеолитически расщепляют ключевые структурные компоненты клетки, что приводит к фрагментации ДНК и деструкции клетки. При этом цитоппазматический и ядерный скелеты разрушаются, хромосомы деградируют, ядро фрагментируется, но без разрыва клеточной мембраны.

Поэтому такая клетка может быть утилизирована фагоцитами и соседними клетками, и даже массовая их гибель не приводит к каким-либо патологическим процессам. Процесс протеолиза продолжается 30-120 минут, затем сморщенная клетка поглощается макрофагами и исчезает обычно в течение 24 часов (рис. 3.13). Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм  Задачей апоптоза является утилизация фрагментов клетки пока ее содержимое не попало во внеклеточную среду и не вызвало воспалительного процесса. Внешние морфологические проявления апоптотической гибели клеток в виде кариопикноза (сморщивание ядра), кариорексиса (распад ядра на части), конденсации (сжатия) клетки и др. были известны давно и только в последнее время показано, что это частные проявления апоптоза. Вокруг клеток, подвергшихся апоптозу, воспалительный процесс не возникает. Гибель клеток по типу апоптоза следует отличать от некроза — другой формы гибели клеток организма. Некроз инициируется нефизиологическими агентами, а апоптоз — и физиологическими, и нефизиологическими. В отличие от некроза, апоптоз встречается не только в патологически измененных, но и нормальных тканях. Некроз происходит в случае, когда клетки подвергаются действию экстремальных факторов и поэтому его можно назвать патологической гибелью. При некрозе морфологические изменения как реакция на летальное повреждение клетки, почти всегда начинается с повреждения плазматической мембраны, что не бывает при апоптозе. Из-за разрыва мембраны в клетку из внеклеточного пространства поступают молекулы воды и ионов и вызывают набухание структур. Одновременно попадание содержимого цитоплазмы (в том числе лизосомальных ферментов) во внеклеточное пространство вызывает повреждения тканей и развитие выраженного воспалительного процесса, что не происходит при апоптозе. Кроме того, при апоптозе отмирают одиночные клетки, а при некрозе — их группы. Уничтожение клеток путем апоптоза по сравнению с некрозом обеспечивает минимальное повреждение тканей. Между этими процессами имеются и другие различия. На рисунке 3.14 схематически представлены две формы гибели клеток. Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм  Как и другие физиологические процессы, апоптоз регулируется большим числом генов. Ключевая роль в запуске программы апоптоза принадлежит гену-cупpeccopy р53. Вследствие особой значимости р53 был назван геном XX века. р53 поддерживает стабильность генетического аппарата и осуществляет контроль над клеточным циклом. В норме, при повреждениях структуры ДНК или других формах генотоксического стресса отмечается быстрая активация р53. Его белок блокирует клеточный цикл в фазе G1 до удвоения ДНК и митоза, инициирует и участвует в процессах репарации ДНК. Это позволяет клетке восстанавливать поврежденный участок ДНК, что предотвращает появление мутантных клеток. При тяжелых неустранимых повреждениях р53 запускает программу апоптоза и тем самым предупреждает патологическую пролиферацию. Важно подчеркнуть, что р53-зависимый апоптоз элиминирует из организма не только поврежденные, но и те клетки, в которых наблюдается нерегулируемая стимуляция пролиферации. Если р53 мутирует, он инактивируется и перестает запускать апоптозный каскад, что дает возможность сохраняться клеткам с поврежденной ДНК во время митоза, а это в свою очередь приводит к выживанию клеток, подвергшихся опухолевой трансформации (рис 3.15). Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм  Предполагается, что увеличение частоты неоплазии с возрастом связано не с накоплением мутаций в геноме клеток, а с возрастными нарушениями системы репарации ДНК. Естественно, апоптоз рассматривается как мощная противоопухолевая защита. Угнетение процесса резко облегчает превращение нормальной клетки в раковую, так как в неспособных к апоптозу клетках легко будут накапливаться различные мутации. Такие клетки-мутанты, несмотря на повреждения ДНК, будут продолжать активно размножаться. Накопление критического количества мутаций неизбежно приведет к появлению неоппастической клетки и формированию злокачественной опухоли (рис. 3.16). Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм  Приобретенная резистентность к апоптозу является признаком большинства, если не всех опухолевых клонов. Уход от апоптоза резко повышает жизнеспособность неопластической клетки, делает ее менее чувствительной к факторам противоопухолевого иммунитета и терапевтическим воздействиям. Опухолевые клетки приобретают резистентность к апоптозу различными путями. На сегодня установлено, что к ослаблению индукции апоптоза могут привести потеря экспрессии на поверхности клетки рецептора смерти Fas; нарушения проведения апоптогенного сигнала к митохондриям и ингибирование проницаемости митохондриальной мембраны для цитохрома С; блокирование активации и/или резкое уменьшение времени жизни казнящих каспаз. Очевидно, наряду с белками, включающими апоптоз, есть белки, препятствующие ему, и между теми и другими существует тонкий баланс. Гены, способствующие апоптозу, относятся к генам-супрессорам (кроме р53, ВАХ, PML и др.). Гены, блокирующие работу этого защитного механизма — к протоонкогенам (BCL1, BCL2 и др.). Последние при их активации нейтрализуют апоптозную активность и будут резко увеличивать появление постоянно пролиферирующих мутантных клеточных клонов, а, следовательно, и вероятность последующего развития из них злокачественных опухолей. Считается, что соотношение количества различных форм онкобелков группы BCL и р53 определяет реостат жизни и смерти клетки. В связи с этим следует заметить, что вследствие существования механизма апоптоза принципиально невозможно достигнуть бессмертия организма.

С течением времени наступает атрофия клеток органов, регуляторов жизнедеятельности организма и развивается ряд заболеваний, которые объединяют общим названием — старость.

Источник: https://medbe.ru/materials/obshchaya-onkologiya/oslablenie-induktsii-apoptoza-opukholevykh-kletok/

Апоптоз клетки: биологическая роль, механизм

Под термином «апоптоз» вытекает понимать физиологический процесс гибели клеток, который запускается в ответ на поступок физиологических сигналов или обеспечивается включением особой генетической программы.

Морфологически этот процесс характеризуется уплотнением хроматина, разделением ДНК на фрагменты и изменением структуры клеточной мембраны.

В итоге клетка разрушается и фагоцитируется без примет воспаления, что практически не влияет на окружающие ткани.

Биологическая роль

Запрограммированная крах клетки чрезвычайно важна для нормального функционирования организма.

Запрограммированная крах клетки играет важную роль в нормальной жизнедеятельности живых организмов, она обеспечивает:

  • развитие в этап эмбриогенеза;
  • регуляцию численности клеток и их состава в зрелом организме;
  • дифференцировку клеток;
  • уничтожение престарелых клеток, прекращающих выполнять свои функции;
  • гормональные перестройки;
  • подавление опухолевого роста;
  • выбраковку клеток с генетическими дефектами;
  • элиминацию чужеродных агентов (вирусов, бактерий, грибов и др.).

Следует отметить, что при некоторых из них функция апоптоза снижена, а при иных, наоборот, повышена.

  • Считается, что подавление апоптоза имеет большое смысл для прогрессирования опухолей. Раковые клетки могут приобретать устойчивость к нему за счет усиленной экспрессии антиапоптотических факторов или в итоге мутаций в генах.
  • Снижение апоптоза наблюдается при аутоиммунных процессах, когда аутоагрессивные Т-клетки не уничтожаются иммунной системой. Это приводит к повреждению собственных материалов организма.
  • Усиление апоптоза также негативно сказывается на состоянии здоровья человека. С этим может быть связана усиленная крах костномозговых клеток-предшественниц красного и белого кроветворного ростка, следствием какой является апластическая анемия.

Таким образом апоптоз выступает всеобщим механизмом гибели клеток, как при физиологических, так и при патологических процессах.

Механизмы развития

Запрограммированная крах клеток проходит с последовательной сменой 3 стадий:

  1. Индукторная.
  2. Эффекторная.
  3. Деградация.

На первой стадии выходит рецепция сигнала и начальные этапы его передачи. Это осуществляется с помощью рецепторного механизма под поступком внешних факторов или путем внутренней активации.

Рецепторы, запускающие апоптоз, получили наименование рецепторов смерти. Они имеют внутри себя специальные домены, взаимодействие с какими индуцирует особые внутриклеточные сигналы.

Внутренний путь активации этого процесса связан с изменениями, выходящими в митохондриях. Он чувствителен к недостатку факторов роста, гормонов или цитокинов. Также воздействовать на него может:

  • гипоксия;
  • переохлаждение;
  • инвазия вирусов;
  • облучение;
  • независимые радикалы.

Все эти факторы способны вызывать перестройку внутренней мембраны митохондрий, в итоге которой открываются поры и высвобождаются проапоптотические вещества. По своей структуре это белки, какие запускают каспазозависимый путь апоптоза и индуцируют разделение ДНК на фрагменты с конденсацией периферических участков хроматина.

В эффекторную стадию выходит активация главных ферментов апоптоза – каспаз. Они обладают протеолитической активностью и расщепляют белки по аспарагиновому остатку. В итоге их деятельности в клетке происходит массивное разрушение белка и развиваются необратимые изменения.

На заключительнее стадии реализуются основные механизмы гибели клетки. При этом активируется эндонуклеазы, деятельность каких приводит к деградации ДНК. После этого происходит реорганизация цитоскелета и реорганизация клетки в апоптотические тельца, на поверхности которых появляются маркеры для фагоцитоза. На заключительном этапе такие клетки поглощаются макрофагами.

Апоптоз клетки: биологическая роль, механизмНарушение апоптоза — одинешенек из факторов, повышающих риск развития СПИДа.

Каждый из механизмов апоптоза имеет свою регуляцию:

  • Митохондриальный линия регулируется белками из семейства Bcl-2. Они влияют на проницаемость мембраны митохондрий и могут ослаблять или стимулировать апоптоз. Это осуществляется линией контроля высвобождения цитохрома С.
  • Регуляция рецепторного механизма гибели клетки выходит путем контроля активности каспаз.

Апоптоз позволяет организму поддерживать физиологическое равновесие и противостоять различным внешним воздействиям.

Так, любой день в организме человека в результате запрограммированной гибели отмирают десятки биллионов клеток, однако эти потери быстро компенсируются за счет клеточной пролиферации.

Суммарная масса клеток, какие ежегодно подвергаются разрушению при апоптозе, равна массе тела человека.

Источник: https://rutelo.ru/krasota-i-zdorove/spina/apoptoz-kletki-biologicheskaya-rol-mehanizm.html

Апоптоз: молекулярно-клеточные механизмы развития, значение в обеспечении клеточного гомеостаза

Апоптоз — форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении цитоплазматической мембраны без выхода содержимого клетки в окружающую среду. (Попков В.М., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., 2011).

Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбрионального и онтогенетического развития, имеет место при различных морфогенетических процессах, обеспечивает поддержание клеточного гомеостаза как в лимофоидной ткани, так и в других пролиферирующих тканях. Нарушение апоптоза в эмбриогенезе может приводить к внутриутробной гибели плода, врожденным уродствам или различным заболеваниям, в том числе и злокачественным новообразованиям.

Принципиальные различия заключаются в следующем: некроз является результатом незапланированного события и происходит спонтанно, апоптоз формируется как четко — регулируемый, генетически-детерминируемый процесс элиминации клетки.

Отличительной морфологической чертой апоптоза является коллапс ядра. Хроматин становится суперконденсированным в форме полумесяца по периферии ядра, в этот момент начинается фрагментация ДНК. Характерными признаками апоптоза, позволяющими отличить его от некроза, являются:

  • а) переход фосфатидилсерина из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в наружный монослой; выход цитохрома С из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму
  • б) активация цистеиновых протеиназ (каспаз)
  • в) образование активных форм кислорода
  • г) сморщивание (blebbing) цитоплазматической мембраны
  • д) последующий распад ядра на части
  • е) фрагментация клеток на везикулы с внутриклеточным содержимым — апоптотические тельца

ж) апоптотические тела захватываются фагоцитирующими  клетками микроокружения, как в случае некроза. При развитии апоптоза выброса клеточного содержимого не происходит, воспаление не возникает. Некроз распространяется обычно на группы клеток, в то время как апоптоз носит селективный характер в отношении отдельных клеток (Дмитриева Л.А., Максимовский Ю.М., 2009).

Стадии апоптоза

Стадия инициации. На этой стадии патогенный агент либо сам является информационным сигналом, либо обусловливает генерацию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регуляторным структурам и молекулам. Инициирующие апоптоз стимулы могут быть трансмембранными или внутриклеточными.

Трансмембранные сигналы подразделяют на отрицательные и положительные. Отрицательные сигналы обусловливают отсутствие или прекращение воздействия на клетку различных факторов роста, регулирующих деление и созревание клетки. Положительные сигналы генерируют запуск программы апоптоза.

Так, связывание TNFα (FasL) с его мембранным рецептором CD95 (Fas) активирует программу смерти клетки.

Среди внутриклеточных стимулов апоптоза зарегистрированы избыток Н+, свободные радикалы липидов и других веществ, повышенная температура, внутриклеточные вирусы и гормоны, реализующие свой эффект через ядерные рецепторы (например, глюкокортикоиды).

Стадия программирования. На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной функции, либо блокируют потенциально летальный сигнал.

Выделяют два варианта реализации стадий программирования: 1) путём прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки) и 2) опосредованной через геном передачи сигнала на эффекторные каспазы и эндонуклеазы. Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С.

Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, кодирующих ингибиторы апоптоза, и активацию генов, кодирующих промоторы апоптоза.  Стадия реализации программы состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеолитического и нуклеолитического каскадов.

Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки являются Ca2+,Mg2+ -зависимые эндонуклеазы и эффекторные каспазы. В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции, когда в ней формируются и  отпочковываются фрагменты клетки, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы, то есть апоптозные тельца.

Одно из апоптотических событий реализуется в ядре клетки и заключается в фрагментации ДНК.

Деградация ДНК является терминальной фазой апоптоза, связанной с проявлением активности различных эндонуклеаз, последние  обусловливают либо появление крупных фрагментов ДНК, или развитие межнуклеосомальной деградации ДНК. Считают, что этот тип деградации обеспечивается активацией Са2+, Mg2+-зависимой эндонуклеазы.

Исследования последних лет привели к формированию принципиально новых представлений о механизме гибели клеток, имеющих повреждения ДНК, как о процессе, осуществляемом в соответствии с определенной генетической программой. В индукции этой программы при наличии повреждений в ДНК клетки важная роль принадлежит белку р53.

Этот белок с молекулярной массой 53 кД, локализован в ядре клетки и является одним из транскрипционных факторов. Повышенная экспрессия этого белка приводит к репрессии ряда генов, регулирующих транскрипцию и причастных к задержке клеток в фазе клеточного цикла G1.

Если же активность репарационных систем недостаточна и повреждения ДНК сохраняются, то в таких клетках индуцируется программируемая клеточная гибель, или апоптоз, что приводит к защите организма от присутствия клеток с поврежденной ДНК, т.е. мутантных и способных к злокачественной трансформации.

  Таким образом, при действии генотоксических агентов р53 не только увеличивает время репарации ДНК. но также защищает организм от клеток с опасными мутациями. (Паукова В.С., Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г., 2015).

Механизмы индукции апоптоза

Регуляция апоптоза обеспечивается гормонами, цитокинами и в значительной мере особенностями генома. Ослабление или устранение гормональных влияний на клетки- мишени приводит, как правило, к индукции апоптоза.

Цитокины — это обширная группа белков, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток при связывании со специфическими рецепторами на клетках мишенях. Цитокины подразделяются на 3 большие группы: ростовые, семейство Фактора некроза опухоли и спиральные цитокины.

Эффект цитокинов на клетки неоднозначен в связи с гетерогенностью их структуры и функции: для одних клеток ряд цитокинов выступают в роли индукторов апоптоза, а для других — в роли ингибиторов апоптоза. Это зависит от типа клетки, от стадии ее дифференцировки, от функционального состояния клетки. (Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I., 2002).

Наиболее хорошо изучена последовательность событий, приводящих клетку к апоптозу в результате взаимодействия белков из семейства TNFα со специфическими рецепторами. Ярким представителем этой группы белков является система Fas/Fas-L. Следует отметить, что для этой системы не известны другие функции, кроме как индукции апоптоза клетки.

Взаимодействие Fas с Fas-L (лиганд) или с моноклональными антителами приводит к апоптозу клетки. При связывании лиганда с рецептором происходит олигомеризация цитоплазматических белков: (1) DD (домен смерти), относящийся к рецептору, (2) адапторного белка — FADD (Fas-ассоциированный домен смерти), содержащий DED — эффекторный домен смерти и (3) прокаспазы-8. (Паукова В.С.

, Пальцева М.А., Улумбекова Э.Г., 2015).

Важная роль в регуляции апоптоза клеток иммунной системы принадлежит другим цитокинам -интерлейкинам, интерферонам. Было обнаружено, что интерлейкины являются индукторами апоптоза как в здоровых, так и в малигнизированных клетках и клеточных линиях.

Однако не только роль индукторов апоптоза свойственна интерлейкинам, не менее выраженный эффект цитокинов наблюдается в предотвращении апоптоза. При этом один и тот же IL может быть как индуктором апоптоза, так и его ингибитором.

Так, например, IL 1 является индуктором апоптоза для клеток мышиной тимомы в случаях ингибирования размножения клеток и ингибитором апоптоза для этих же клеток в случаях их интенсивного размножения. Неоднозначна и роль интерферонов по влиянию на клетки.

В одних случаях IFN вызывает апоптоз (клетки костного мозга), в других — является ингибитором апоптогенного сигнала (периферические моноциты человека).

Таким образом, апоптоз является тем механизмом, который обуславливает элиминацию клеток с определенной специфичностью рецепторов. (Миронова С.П., Котельников Г.П., 2013).

В настоящее время складывается впечатление о центральной роли протеаз в запуске и развитии процесса апоптоза. Причем, по-видимому, при апоптозе, в отличие от физиологического ответа клетки, действуют свои, характерные только для апоптоза, специализированные необратимые реакции протеолиза, катализируемые специфическими протеазами, относящихся к классу цистеиновых протеаз.

Роль наследственных факторов в регуляции апоптоза

Выяснение роли белков семейства Вс1-2 занимает центральное место в изучении регуляции процесса апоптоза. К настоящему времени известно, что белки этого семейства относятся либо к индукторам апоптоза (Bad, Bax, Bcl-Xs, Bik, Bid, Bak), либо к ингибиторам (Bcl-2, Bcl-XL).

Белки семейства Bcl-2 находятся в постоянном динамическом равновесии, образуя гомо- и гетеродимеры, что в конечном счете влияет на развитие апоптоза клеток. Поэтому считается, что соотношение активных форм этих белков определяют реостат жизни и смерти клетки. (Попков В.М., Чеснокова Н.П., Захарова Н.Б., 2016).

Таким образом, апоптоз является общебиологическим механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности клеточных популяций, а также формообразование и выбраковку дефектных клеток.

Нарушение регуляции апоптоза приводит к возникновению различных заболеваний, связанных с усилением или, наоборот, ингибированием апоптоза.

Следовательно, изучение механизмов регуляции различных этапов данного процесса позволит определенным образом воздействовать на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции.

В настоящее время общепринято: если клетка погибает от апоптоза — подразумевается возможность терапевтического вмешательства, если вследствие некроза — нет. На основе знаний о программированной гибели клетки используется широкий ряд препаратов с целью регуляции этого процесса в различных типах клеток.

Многообещающими являются также подходы, связанные с регуляцией апоптоз- специфических генов и реализующиеся, в частности, в генной терапии — одной из самых перспективных областей современной медицины — при лечении заболеваний, вызванных нарушением функционирования отдельных генов. (Макаренко Н.И., Поддубная И.В., Подрегульский К.Э., 2006).

Источник: https://medconfer.com/node/13064

Апоптоз клетки. Биологическое значение и его роль

Апоптоз — это генетически запрограммированное самоубийство клетки. Данный процесс может происходить в различных ситуациях, прежде всего в процессе эмбрионального развития либо в случаях серьёзных повреждений генетического материала при воздействии на клетки специфических сигналов, побуждающих их к самоуничтожению.

Смерть живой клетки может произойти двумя путями — апоптоза или некроза. Хотя конечный результат обоих процессов для клетки одинаков, в их протекании наблюдаются существенные различия.

Некроз — это спонтанное, неконтролируемое омертвение клеток и тканей под воздействием неблагоприятных механических, физических или химических факторов, а вот апоптотическая гибель клетки является следствием активации ряда белковых соединений, транскрипционных и генных факторов.

Важным различием между некрозом и апоптозом является и тот факт, что при некрозе происходит совершенно беспорядочная фрагментация ДНК, за которой следует её необратимый структурно-функциональный распад и выброс содержимого омертвевшей клетки наружу.

Частицы мёртвых клеток вылавливаются специализированными клетками иммунной системы, и эта защитная реакция организма сопровождается острым воспалительным процессом в области некроза.

Апоптоз же затрагивает одиночные клетки, не распространяясь на целые участки тканей.

Апоптоз как генетически запрограммированное самоубийство клетки играет ключевую роль в ряде процессов развития организма, его нормальной жизнедеятельности и регенерации тканей.

Данное явление повсеместно используется живыми организмами в целях контролируемой ликвидации клеток на разных стадиях развития особи. Апоптоз играет жизненно важную роль в развитии нервной системы.

Он же, в частности, делает возможным формирование частей тела в результате отмирания ненужных участков тканей; так, наши ладони формируются именно путём разрушения клеток в межпальцевых промежутках.

Как показывают исследования, апоптоз приобретает ключевое значение по завершении процессов развития организма, обеспечивая планомерную замену старых клеток новыми и регулируя их численность в соответствии с потребностями зрелого организма.

К известным примерам гормон-зависимой апоптотической гибели клеток относится отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрофия простаты после кастрации и регрессия молочной железы после прекращения лактации.

Кроме того, апоптоз выполняет важную защитную функцию, помогая организму избавляться от опасных для него клеток, образующихся в процессе онтогенеза, в том числе клеток злокачественных опухолей или инфицированных вирусами.

Процесс апоптоза

Сегодня считается, что формирование механизма апоптотической гибели клеток является одним из самых ранних и фундаментальных достижений эволюции, результатом которой стало появление всё более сложных многоклеточных организмов.

Хотя апоптоз еще не раскрыл учёным всех своих тайн, основные его этапы уже достаточно хорошо изучены.

Первой легко узнаваемой стадией этого процесса является сжатие клетки и конденсация хроматина на одном из полюсов мембраны клеточного ядра.

При этом образуются чётко очерченные плотные массы различной формы и размеров.

На следующей стадии происходит конденсация цитоплазмы и формирование в ней полостей, что приводит к образованию углублений в гладкой поверхности клеточной мембраны и, в конечном счете, к фрагментации клетки.

Характерные морфологические изменения в апоптотических клетках сопровождаются каскадом весьма сложных биохимических реакций, в которых участвует большое число специализированных белковых соединений.

Хотя запуск программы апоптоза сопряжен с активированием или распадом многих клеточных белков, а набор участвующих в этом процессе генов и белков может изменяться в зависимости от типа клетки и сигнала, индуцирующего её самоуничтожение, существует строго определенная группа белков, без которых апоптоз был бы вообще невозможен.

Они состоят из двух элементов разной величины. По характеру выполняемых функций данные белки можно отнести к типу внутриклеточных протеолитических ферментов, переваривающих другие белки.

Они вступают в действие по каскадной схеме — активация одной частицы пробуждает следующие за нею по цепочке, необратимо ставя клетку на путь апоптоза. С усилением активности происходит фрагментация определенных белков.

Одни из них при этом разрушаются и активируются, а другие в результате отсечения определённых фрагментов обретают способность расщеплять ДНК в клеточном ядре. Сигнал к активации особых белков и запуску программы самоуничтожения клетки могут подать самые разные факторы.

К важнейшим из них принадлежат ионизирующее излучение, свободные кислородные радикалы, недостаток факторов роста, некоторые антитела и фактор некроза опухолей. В зависимости от характера фактора, его интенсивности, длительности воздействия и типа клетки рано или поздно происходит запуск программы её самоуничтожения.

Постижение механизмов апоптоза имеет принципиальное значение не только для изучения процессов дифференциации и формирования тканей в ходе эмбрионального развития.

В нормально функционирующем организме генерирование и гибель клеток находится в состоянии неустойчивого равновесия, и нарушения процессов апоптоза выступают прямой или опосредованной причиной многих заболеваний. Доказано ускорение апоптоза при синдроме приобретенного иммунодефицита.

Особый интерес представляет роль апоптоза в случае инфицирования организма вирусом ВИЧ, приводящим к развитию СПИД: у больных этим тяжким недугом самоуничтожению подвергаются даже не зараженные вирусом Т-лимфоциты.

Происходит это потому, что некоторые белки, закодированные генами вируса, заставляют клетки иммунной системы человека наращивать выработку белков, повышающих вероятность апоптоза даже у здоровых лимфоцитов.

Если бы удалось затормозить процесс запрограммированной гибели неинфицированных лимфоцитов, это позволило бы существенно отдалить момент проявления у больных клинических симптомов СПИД. С другой стороны, наиболее распространенной проблемой, связанной со слишком низкими темпами апоптоза, является развитие злокачественных новообразований.

Опухолевые клетки попросту игнорируют сигналы, понуждающие их к самоуничтожению, каким-то образом предотвращая появление или активацию особых белков.

Сегодня многие научные коллективы во всем мире работают над возможностями внедрения в опухолевые клетки активных генов, кодирующих белки, либо над синтезом химических препаратов, повышающих активность в опухолевых клетках.

Первые труды по проблемам апоптоза начали появляться в научной литературе в начале 1970 годов.

Поначалу они не вызвали широкого интереса в научном сообществе, однако рубеж 10 и 11 веков ознаменовался лавинообразным ростом исследований генетически запрограммированной клеточной смерти, и ныне в научной периодике ежегодно появляются тысячи статей, посвященных разным аспектам этого явления. Добытые учеными данные, без сомнения, приближают нас к успешному лечению СПИД и злокачественных опухолей.

Источник: http://zdorovushko.ru/med-spravochnik/apoptoz/

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector